Durante los últimos años la inmunoterapia, que no son más que tratamientos que reclutan el poderío del propio sistema inmune del paciente para combatir el cáncer; se ha venido a convertir en lo que muchos en el campo dela oncología están ahora llamando el «quinto pilar» del tratamiento del cáncer
La terapia con CAR T cells aparenta ser una prometedor instrumento terapéutico para los pacientes con neoplasias hematológicas. Su nombre proviene de las siglas en inglés de Chimeric Antigen Receptor T cells, que significa linfocitos T con receptores antigénicos quiméricos (CAR). La estructura básica del CAR consta de una fragmento extracelular, una de transmembrana y otra intracitoplasmática. La fragmento extracelular proviene de dominios dela inmunoglobulina de los linfocitos B, capaces de registrar al antígeno; entretanto tanto que el intracitoplasmático proviene de una de las cadenas del CD3, la molécula responsable de transducir señales de activación a través del receptor antigénico de los linfocitos T, asimismo llamado TCR (Figura 1).
Es así que, variando los dominios extracelulares del CAR, puede modificarse la especificidad del mismo. En neoplasias linfoides, la mayor experiencia hasta el presente se ha recabado con CARs específicos para los antígenos CD19 y CD20.
Los linfocitos T para reconocer al antígeno a través del TCR necesitan que las células presentadoras de antígeno (CPA) lo procesen y presenten los péptidos antigénicos en el marco de las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad en e marco de las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA). A diferencia de esto, los linfocitos B a través de la inmunoglobulina de superficie, son capaces de reconocer al antígeno en forma nativa, sin necesitar de las CPA.
La activación de los linfocitos T vírgenes requiere de dos señales, una primer señal que se gatilla a través del CD3, luego de que el TCR reconoció el complejo péptido-HLA específico, y una segunda señal denominada «señal coestimulatoria», que se pone en marcha luego de la interacción entre moléculas presentes en la superficie de la CPA y del linfocito T.
La estructura básica que se presentó en la Figura 1, corresponde a lo que hoy en día se conoce como CAR de primera generación. Los CARs de segunda y tercera generación adicionan al dominio intracitoplasmático del CD3 uno o dos dominios de moléculas coestimulatorias, respectivamente.
Por lo que en un fututo los CARs de segunda o tercera generación serán mucho mas eficientes ya que perciben señales coestimulatprias y señal de activación a trave´s de los CD3.Tal como se esquematiza en la Figura 2, es necesario aislar a los linfocitos T de sangre periférica del paciente a tratar, los cuales son activados in vitro a fin de favorecer la expresión del CAR en ellos .
Los linfocitos T CD4+, luego de activarse y proliferar, pueden diferenciarse a distintos perfiles de células T CD4 efectoras con diferente funcionalidad y capacidad de secretar citoquinas. La generación de células T de memoria permite que frente a un segundo encuentro con el mismo antígeno la respuesta inmune sea más rápida y eficiente. Una vez re-infundidas en el paciente, luego de reconocer se activarán, proliferarán in vivo y se diferenciarán a células efectoras y de memoria. CD8+ efectores podrán inducir la apoptosis de las células blanco y producir citoquinas.
Sin embargo, a pesar de los promisorios resultados en experimentación clínica, existen aún varios interrogantes que no tienen una clara respuesta: ¿cuál es el mejor diseño de CAR a emplear?, ¿cómo impactan los diferentes métodos de transducción del CAR en la efectividad del tratamiento?, ¿cuál es la relación ideal CD4:CD8 para reinfundirlos?, ¿es necesario adicionar un gen suicida junto con el CAR a fin de poder controlar la población T modificada genéticamente una vez expandida in vivo en el paciente? Sin dudas en un futuro, no tan lejano, el trabajo en conjunto de investigadores básicos y clínicos permitirá optimizar el esquema general de la terapia y simplificar el proceso de manufactura, a fin de poder extender la aplicación de esta promisoria tecnología.
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Super buen articulo!!
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